Donald Frank Cheadle, 29 Kasım 1964’te Missouri, Kansas City’de doğdu. Çocukluğu onu ailesiyle birlikte şehirden şehre taşınmakla geçmiştir. Annesi Bettye bir öğretmen, babası Donald Frank Cheadle ise klinik psikoloğudur. Colorado’da liseden mezun olduktan sonra Cheadle, California Sanat Enstitüsünden Güzel Sanatlar Lisans Diploması alarak mezun oldu. Üniversite arkadaşları tarafından cesaretlendirilerek, çeşitli seçmelere katıldı ve ünlü Fame (1982) dizisinde bir rol aldıktan sonra performansının beğenilmesi Dennis Hopper’ın, Renkler (1988) ve John Irvin’in, Hamburger Tepesi (1987) filmlerinde rol almasını sağlamıştır.
Kariyerinin başlarında, Cheadle, Los Angeles Film Eleştirmenleri tarafından Denzel Washington’la birlikte Devil in a Blue Dress (1995) filminde başrol oynadığı çıkış yapan performansıyla En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu seçildi. Sonraki film çalışmaları arasında Guy Pearce’la birlikte oynadığı ve kendisinin yapımcılığını üstlendiği gerilim filmi Hain (2008) filmi, Chiwetel Ejiofor’la birlikte oynadığı Kasi Lemmons’un, Talk to Me (2007) filmi, Cheadle’ın da yapımcılığını üstlendiği 2006 yılı En İyi Film dalında Oscar ödülü sahibi Çarpışma (2004), Performansıyla En İyi Erkek Oyuncu dalında Oscar Akademi Ödülü, Altın Küre, Broadcast Film Critics ve Sinema Oyuncuları Birliği ödüllerine aday gösterilen Ruanda Oteli (2004), Brad Pitt ve George Clooney’nin oynadığı Steven Soderbergh’in yönettiği ve başrollerini Brad Pitt ve George Clooney’nin paylaştığı Ocean’s 11 (2001), Ocean’s 12 (2004) ve Ocean’s 13 (2007) filmleri bulunmaktadır.
Ayrıca; Mike Binder’den, Hayatı Yakala (2007) filminde Adam Sandler ile birlikte, George Clooney ve Jennifer Lopez’in oynadığı Akademi Ödülü sahibi film Trafik (2000), Aşk ve para (1998), Paul Thomas Anderson’ın, Julianne Moore ve Mark Wahlberg’ün oynadığı beğenilen filmi Ateşli Geceler (1997), Warren Beatty’nin yönettiği ve oynadığı Bulworth (1998); John Travolta ve Halle Berry ile birlikte oynadığı Kod Adı Kılıçbalığı (2001), Tim Robbins ve Gary Sinise ile birlikte Görev: Mars (2000), Cheadle’ın, NAACP Image Ödül adaylığını kazandığı John Singleton’un, Rosewood (1997), Nicolas Cage’in oynadığı Brett Ratner’ın Aile Babası (2000); ve bağımsız filmler Manic (2001) ve Things Behind the Sun (2001) filmleri de kariyerinin bir parçası olmuştur.
Bir çok filmin bulunduğu kariyerine bir Oscar Akademi ödülü adaylığının yanı sıra 36 ödül ve 105 ödül adaylığı da sığdırmıştır.
Cheadle, Cine Vegas Film Festivali ve Los Angeles Film Festivali tarafından onurlandırıldı ve Sho West’in Yılın Erkek Yıldızı ödülünü aldı. Ayrıca HBO’nun, The Rat Pack (1998) filmindeki Sammy Davis Jr. rolüyle Altın Küre Ödülü ve En İyi Yardımcı Erkek Oyuncu Emmy adaylığı kazandığı televizyon çalışmalası ile tanınmaktadır. Aynı yıl, HBO’nun bir romandan uyarlanan A Lesson Before Dying (1999) uyarlamasında Cicely Tyson ve Mekhi Phifer ile birlikte oynadığı başrolüyle Emmy adaylığı aldı.
Eriq La Salle’nin Rebound: The Legend of Earl ‘The Goat’ Manigault (1996) filminde HBO için rol aldı. Cheadle’ın, TV dizisi çalışmaları arasında David E. Kelley’in beğenilen dizisi Picket Fences (1992) ‘deki iki yıllık görevi, ER’de konuk oyuncu (1994) ve The Golden Palace’da (1992)rolü bulunmaktadır. Ayrıca Fail Safe (2000) ‘in canlı televizyon yayınında George Clooney, James Cromwell, Brian Dennehy, Richard Dreyfuss ve Harvey Keitel’le birlikte rol aldı. Ayrıca Crash’in (2008) TV versiyonunun ortak başyapımcılığını üstlendi.
Bunların dışında yetenekli bir müzisyen olan ve saksafon çalan oyuncu müzik sözleri yazıp ve şarkı da söylemektedir. Başarılı bir tiyatro oyuncusu olan Chadle Walter Mosley’in romanı “Fear It self”i şarkılar ile anlatması / dramatize etmesi ile 2004’te En İyi Sözlere Sahip Albüm dalında Grammy Ödülü’ne aday gösterildi.
